新型冠狀病毒疫情已在全球范圍內(nèi)蔓延，除卻南極洲外的六大洲均已出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)確診患者。截止目前，全球累計確診病例已超過11萬，死亡人數(shù)已破4000，其中意大利、韓國、伊朗、日本和美國的疫情形勢十分嚴峻。迄今為止，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的特效藥和疫苗仍未面世。相信大家都曾了解到，疫苗和藥物在上市之前必然要經(jīng)過嚴格的臨床試驗，從而驗證其有效性和安全性。然而，在臨床試驗之前，相關的動物實驗也極為重要。不僅如此，動物模型還有助于揭示病毒感染的具體發(fā)展過程，包括SARS-CoV-2，使我們對這些病毒有更為清晰的認識。在美國緬因州的一個寂靜小鎮(zhèn)上，位于巴爾港(Bar Harbor)的杰克遜實驗室(Jackson Laboratory)是一家培育實驗小鼠的機構。該實驗室正忙于培育一批轉基因老鼠，科學家們希望這些老鼠能幫助了解SARS-CoV-2。“我們已經(jīng)被各種各樣的請求壓得喘不過起來了?！苯芸诉d實驗室中負責老鼠庫的神經(jīng)生物學家Cathleen Lutz說道。由于新型冠狀病毒疫情在全球爆發(fā)，且暫無消退跡象，杰克遜實驗室已經(jīng)收到約50個實驗室的訂單——生產(chǎn)共3000多只表達人類ACE2(hACE2)蛋白的實驗小鼠。研究表明SARS-CoV-2正是利用hACE2這種受體蛋白入侵人體細胞，而正常小鼠似乎并不容易感染SARS-CoV-2。除卻轉基因小鼠之外，來自中科院武漢病毒所的研究小組發(fā)現(xiàn)恒河猴也能感染SARS-CoV-2。澳大利亞動物健康實驗室的病毒學家S. S. Vasan領導的研究小組則發(fā)現(xiàn)雪貂對SARS-CoV-2易感。Nature News近日發(fā)表了題為 Labs rush to study coronavirus in transgenic animals — some are in short supply 的報道，報道稱各個實驗室均在通過轉基因動物研究新冠病毒，導致轉基因動物模型供不應求。

動物模型的感染實驗可以給研究人員提供SARS-CoV-2感染的相關信息，從而闡明免疫系統(tǒng)的作用、病毒傳播途徑等。對此，美國威斯康辛大學麥迪遜分校的病毒學家David O'Connor評論道：“沒有一個動物模型是完美的，因此我們需要的不僅僅是一種動物模型，而是多種?！焙愫雍锬Ｐ椭锌圃何錆h病毒所的病毒學家Chao Shan領導的研究發(fā)現(xiàn)：感染SARS-CoV-2的恒河猴病情相當輕微，沒有發(fā)燒癥狀，但肺部X射線檢查顯示出類似人類COVID-19的肺炎癥狀。觀察和解剖實驗也證實了這一點，研究人員在感染3天后對其中兩只猴子實施安樂死，6天后再次安樂死兩只猴子，而剩余的兩只猴子一直持續(xù)觀察了三周。這些猴子體重均有稍微減輕，但似乎沒有其他嚴重的癥狀。研究人員試圖在恒河猴身上解決另一個緊迫問題——SARS-CoV-2是否可以潛藏于表面治愈患者的某些器官中。目前，出院患者核酸檢測復陽現(xiàn)象并不少見，同時也是一個相當棘手的問題。此外，有跡象表明，人體免疫系統(tǒng)對病毒的劇烈反應可能會導致患者病情惡化甚至死亡，而恒河猴的免疫系統(tǒng)與人類相似，這將有助于研究人體免疫系統(tǒng)是如何應對COVID-19的。轉基因小鼠模型實驗小鼠是極為重要的動物模型，但可惜的是，普通小鼠不易感染SARS-CoV-2，因此需要構建專門的hACE2轉基因小鼠。早在2003年非典爆發(fā)時期，杰克遜實驗室便培育出hACE2轉基因小鼠，但由于SARS的突然消失，相關的研究經(jīng)費銳減，該實驗室停止了這項研究。COVID-19疫情爆發(fā)后，杰克遜實驗室迅速恢復了hACE2轉基因小鼠的培育項目，并于上周繁育出第一批幼鼠，他們計劃5月份開始為研究人員提供hACE2轉基因小鼠模型。Cathleen Lutz對此表示：“我們已經(jīng)在加快進度，但小鼠受孕妊娠需要時間?！苯芸诉d實驗室美國華盛頓大學的病毒免疫學家Michael Diamond也在等候hACE2小鼠的名單之列，他領導的團隊希望利用利用hACE2小鼠測試疫苗和抗體治療的有效性，他們還將利用CRISPR技術尋找使老鼠更容易感染或更有抵抗力的基因在等待的同時，Michael Diamond及其團隊正在開發(fā)其他的小鼠模型：他們試圖用病毒作為載體，將hACE2基因導入小鼠體內(nèi)；而在另一項研究中，他們用SARS-CoV-2感染了免疫系統(tǒng)缺陷小鼠?？茖W家們希望，SARS-CoV-2在這些小鼠體內(nèi)反復傳播后，能夠獲得變異，從而幫助它感染免疫系統(tǒng)健康的嚙齒動物。Michael Diamond對此表示這一方法也適用于寨卡病毒——另一種老鼠天生不易感染的病原體。SARS-CoV-2動物模型仍有待進一步發(fā)展實際上，已經(jīng)有實驗室將hACE2小鼠模型應用于SARS-CoV-2的研究當中。北京協(xié)和醫(yī)學院的病毒學家秦川領導的研究小組在預印本 bioRxiv 上發(fā)表的論文描述了該模型的SARS-CoV-2感染的初步結果：hACE2小鼠與恒河猴相似，似乎只患上輕微的疾病，體重減輕，出現(xiàn)肺炎的跡象，但并不嚴重。此外，研究人員還確定了被感染hACE2小鼠的免疫反應，這可能可以指導疫苗的開發(fā)。秦川表示hACE2小鼠將有助于對抗SARS-CoV-2。在一項未發(fā)表的研究中，他的團隊發(fā)現(xiàn)了幾種可以抑制SARS-CoV-2復制和減少動物體重減輕的藥物。美國愛荷華大學冠狀病毒學家Stanley Perlman對此評論：只出現(xiàn)輕微感染的動物可能對測試藥物和疫苗有用，但它們可能不能幫助科學家了解更嚴重的病例。Stanley Perlman已經(jīng)在考慮開發(fā)其他小鼠模型來更好地模擬重癥COVID-19病例?？偠灾琒ARS-CoV-2相關的動物模型正在積極的培育研發(fā)當中，目前，在恒河猴、hACE2轉基因小鼠和雪貂等動物模型當中已取得較好的成效，這將有助于加快藥物和疫苗的研發(fā)。但值得注意的是，這些動物模型僅表現(xiàn)出SARS-CoV-2感染的輕微癥狀，科學家仍需要開發(fā)新的動物模型來模擬重癥COVID-19病例，幫助拯救危重癥患者。