新型冠狀病毒疫情已在全球范圍內(nèi)蔓延，除卻南極洲外的六大洲均已出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)確診患者。截止目前，全球累計(jì)確診病例已超過(guò)11萬(wàn)，死亡人數(shù)已破4000，其中意大利、韓國(guó)、伊朗、日本和美國(guó)的疫情形勢(shì)十分嚴(yán)峻。迄今為止，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的特效藥和疫苗仍未面世。相信大家都曾了解到，疫苗和藥物在上市之前必然要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，從而驗(yàn)證其有效性和安全性。然而，在臨床試驗(yàn)之前，相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也極為重要。不僅如此，動(dòng)物模型還有助于揭示病毒感染的具體發(fā)展過(guò)程，包括SARS-CoV-2，使我們對(duì)這些病毒有更為清晰的認(rèn)識(shí)。在美國(guó)緬因州的一個(gè)寂靜小鎮(zhèn)上，位于巴爾港(Bar Harbor)的杰克遜實(shí)驗(yàn)室(Jackson Laboratory)是一家培育實(shí)驗(yàn)小鼠的機(jī)構(gòu)。該實(shí)驗(yàn)室正忙于培育一批轉(zhuǎn)基因老鼠，科學(xué)家們希望這些老鼠能幫助了解SARS-CoV-2?！拔覀円呀?jīng)被各種各樣的請(qǐng)求壓得喘不過(guò)起來(lái)了?！苯芸诉d實(shí)驗(yàn)室中負(fù)責(zé)老鼠庫(kù)的神經(jīng)生物學(xué)家Cathleen Lutz說(shuō)道。由于新型冠狀病毒疫情在全球爆發(fā)，且暫無(wú)消退跡象，杰克遜實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)收到約50個(gè)實(shí)驗(yàn)室的訂單——生產(chǎn)共3000多只表達(dá)人類(lèi)ACE2(hACE2)蛋白的實(shí)驗(yàn)小鼠。研究表明SARS-CoV-2正是利用hACE2這種受體蛋白入侵人體細(xì)胞，而正常小鼠似乎并不容易感染SARS-CoV-2。除卻轉(zhuǎn)基因小鼠之外，來(lái)自中科院武漢病毒所的研究小組發(fā)現(xiàn)恒河猴也能感染SARS-CoV-2。澳大利亞動(dòng)物健康實(shí)驗(yàn)室的病毒學(xué)家S. S. Vasan領(lǐng)導(dǎo)的研究小組則發(fā)現(xiàn)雪貂對(duì)SARS-CoV-2易感。Nature News近日發(fā)表了題為 Labs rush to study coronavirus in transgenic animals — some are in short supply 的報(bào)道，報(bào)道稱(chēng)各個(gè)實(shí)驗(yàn)室均在通過(guò)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究新冠病毒，導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型供不應(yīng)求。

動(dòng)物模型的感染實(shí)驗(yàn)可以給研究人員提供SARS-CoV-2感染的相關(guān)信息，從而闡明免疫系統(tǒng)的作用、病毒傳播途徑等。對(duì)此，美國(guó)威斯康辛大學(xué)麥迪遜分校的病毒學(xué)家David O'Connor評(píng)論道：“沒(méi)有一個(gè)動(dòng)物模型是完美的，因此我們需要的不僅僅是一種動(dòng)物模型，而是多種?！焙愫雍锬Ｐ椭锌圃何錆h病毒所的病毒學(xué)家Chao Shan領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)：感染SARS-CoV-2的恒河猴病情相當(dāng)輕微，沒(méi)有發(fā)燒癥狀，但肺部X射線檢查顯示出類(lèi)似人類(lèi)COVID-19的肺炎癥狀。觀察和解剖實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)，研究人員在感染3天后對(duì)其中兩只猴子實(shí)施安樂(lè)死，6天后再次安樂(lè)死兩只猴子，而剩余的兩只猴子一直持續(xù)觀察了三周。這些猴子體重均有稍微減輕，但似乎沒(méi)有其他嚴(yán)重的癥狀。研究人員試圖在恒河猴身上解決另一個(gè)緊迫問(wèn)題——SARS-CoV-2是否可以潛藏于表面治愈患者的某些器官中。目前，出院患者核酸檢測(cè)復(fù)陽(yáng)現(xiàn)象并不少見(jiàn)，同時(shí)也是一個(gè)相當(dāng)棘手的問(wèn)題。此外，有跡象表明，人體免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的劇烈反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致患者病情惡化甚至死亡，而恒河猴的免疫系統(tǒng)與人類(lèi)相似，這將有助于研究人體免疫系統(tǒng)是如何應(yīng)對(duì)COVID-19的。轉(zhuǎn)基因小鼠模型實(shí)驗(yàn)小鼠是極為重要的動(dòng)物模型，但可惜的是，普通小鼠不易感染SARS-CoV-2，因此需要構(gòu)建專(zhuān)門(mén)的hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠。早在2003年非典爆發(fā)時(shí)期，杰克遜實(shí)驗(yàn)室便培育出hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠，但由于SARS的突然消失，相關(guān)的研究經(jīng)費(fèi)銳減，該實(shí)驗(yàn)室停止了這項(xiàng)研究。COVID-19疫情爆發(fā)后，杰克遜實(shí)驗(yàn)室迅速恢復(fù)了hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠的培育項(xiàng)目，并于上周繁育出第一批幼鼠，他們計(jì)劃5月份開(kāi)始為研究人員提供hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠模型。Cathleen Lutz對(duì)此表示：“我們已經(jīng)在加快進(jìn)度，但小鼠受孕妊娠需要時(shí)間?！苯芸诉d實(shí)驗(yàn)室美國(guó)華盛頓大學(xué)的病毒免疫學(xué)家Michael Diamond也在等候hACE2小鼠的名單之列，他領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)希望利用利用hACE2小鼠測(cè)試疫苗和抗體治療的有效性，他們還將利用CRISPR技術(shù)尋找使老鼠更容易感染或更有抵抗力的基因在等待的同時(shí)，Michael Diamond及其團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)發(fā)其他的小鼠模型：他們?cè)噲D用病毒作為載體，將hACE2基因?qū)胄∈篌w內(nèi)；而在另一項(xiàng)研究中，他們用SARS-CoV-2感染了免疫系統(tǒng)缺陷小鼠?？茖W(xué)家們希望，SARS-CoV-2在這些小鼠體內(nèi)反復(fù)傳播后，能夠獲得變異，從而幫助它感染免疫系統(tǒng)健康的嚙齒動(dòng)物。Michael Diamond對(duì)此表示這一方法也適用于寨卡病毒——另一種老鼠天生不易感染的病原體。SARS-CoV-2動(dòng)物模型仍有待進(jìn)一步發(fā)展實(shí)際上，已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)室將hACE2小鼠模型應(yīng)用于SARS-CoV-2的研究當(dāng)中。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院的病毒學(xué)家秦川領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在預(yù)印本 bioRxiv 上發(fā)表的論文描述了該模型的SARS-CoV-2感染的初步結(jié)果：hACE2小鼠與恒河猴相似，似乎只患上輕微的疾病，體重減輕，出現(xiàn)肺炎的跡象，但并不嚴(yán)重。此外，研究人員還確定了被感染hACE2小鼠的免疫反應(yīng)，這可能可以指導(dǎo)疫苗的開(kāi)發(fā)。秦川表示hACE2小鼠將有助于對(duì)抗SARS-CoV-2。在一項(xiàng)未發(fā)表的研究中，他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了幾種可以抑制SARS-CoV-2復(fù)制和減少動(dòng)物體重減輕的藥物。美國(guó)愛(ài)荷華大學(xué)冠狀病毒學(xué)家Stanley Perlman對(duì)此評(píng)論：只出現(xiàn)輕微感染的動(dòng)物可能對(duì)測(cè)試藥物和疫苗有用，但它們可能不能幫助科學(xué)家了解更嚴(yán)重的病例。Stanley Perlman已經(jīng)在考慮開(kāi)發(fā)其他小鼠模型來(lái)更好地模擬重癥COVID-19病例?？偠灾?，SARS-CoV-2相關(guān)的動(dòng)物模型正在積極的培育研發(fā)當(dāng)中，目前，在恒河猴、hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠和雪貂等動(dòng)物模型當(dāng)中已取得較好的成效，這將有助于加快藥物和疫苗的研發(fā)。但值得注意的是，這些動(dòng)物模型僅表現(xiàn)出SARS-CoV-2感染的輕微癥狀，科學(xué)家仍需要開(kāi)發(fā)新的動(dòng)物模型來(lái)模擬重癥COVID-19病例，幫助拯救危重癥患者。